淺談藥品仿單標示外使用(off-label use)之相關法律問題

壹、前言：

「藥品仿單」即藥品使用說明書，是附隨於藥品的使用說明（description），依據藥事法第26 條規定：「本法所稱仿單，係指藥品或醫療器材附加之說明書。」我國藥事法規定，凡是經核准製造、輸入的藥物，依法需於其標籤、說明書或包裝上，分別刊載：廠商名稱及地址、品名及許可證字號、藥品分級類別、製造日期或批號、主要成分含量、用量、用法、主治效能、性能或適應症、副作用、禁忌及其他注意事項、有效期間或保存期限等(藥事法第75條第1項參照)；依藥事法第39條規定「製造、輸入藥品，應將其成分、規格、性能、製法之要旨，檢驗規格與方法及有關資料或證件，連同標籤、仿單及藥品,並繳納證書費、查驗費，申請中央衛生主管機關查驗登記，經核准發給藥品許可證後，使得製造或輸入」。

換言之，藥品仿單(Package insert)之內容係經行政院衛生署查驗後，刊載藥品之療效與安全性等相關資訊；是以，醫師應依據藥品仿單仿單所載適應症開立處方給予患者，自無疑問；然而，設若醫師於開立處方箋或執行醫療業務時，未遵照藥品仿單之指示說明內容使用藥品 ，則屬「藥品仿單標示外使用」(off-label use)，例如：醫師未依仿單所載之適應症、劑量、患者群、給藥途徑或劑型使用藥品於患者等等均屬之。然而，醫師使用仿單外的標示外用途使用藥物，畢竟與核准的仿單內容不同，一旦患者因此受有生命、身體傷害或其他不良反應時法律應作如何之評價？為本文擬探討之課題。

貳、藥品仿單標示外使用(off-label use)相關法律問題：

藥品仿單標示外使用(off-label use)在臨床治療經常可見。例如：避孕藥改善皮膚、利尿劑被用來減肥、治療攝護腺肥大的藥物用以治療禿頭，這些都是常見的off-label use的情形。然藥品仿單標示外使用(off-label use)的相關法律規範為何？法院實務對於醫師開立藥品仿單標示外使用(off-label use)處方，造成患者死亡或身體傷害時，對於醫師注意義務之認定又如何？藥品仿單標示外使用(off-label use)一旦造成患者傷亡或產生副作用時，是否適用藥害救濟法？悉述如后：

(一)藥品仿單標示外使用(off-label use)的相關法律規範：

醫師在醫療中使用衛生署所核准仿單標示外的用途使用藥物，從醫療法規層面來看，應屬於藥事法第7條所謂新療效複方或新使用途徑製劑之藥品。新療效複方部分，是沒有包含在衛生署所核准的範圍內，如果醫師使用此藥物治療，即屬藥品仿單標示外使用(off-label use)，應受新藥上市之限制，依據醫療法第8條之規定，新醫療技術、新藥品需經過醫療機構依據醫學理論進行人體試驗程序來證明，並另外送件申請核准才能使用。

再者，如藥品仿單上未核可適用於某些適應症，然該藥品曾廣泛被用於仿單適應症以外之使用，此時醫師使用於仿單標示外使用(off-label use)時，則應遵守行政院衛生署醫事處於民國91年公告「仿單核准適應症外的使用(off -label use)」原則(衛署醫字第0910014830號函)如下：

1.需基於治療疾病的需要。

2.需符合醫學原理及臨床藥理。

3.應據實告知病人。

4.不得違反藥品使用當時，已知的、具公信力的醫學文獻。

5.用藥應盡量以單方為主，如同時使用多種藥品，應特別注意其綜合使用的療效、藥品交互作用或不良反應等問題。

基於上開函文，行政院衛生署似未禁止醫師為「仿單核准適應症外的使用(off-label use)，然臚列使用之原則；嗣99年6月2日衛生署亦再度以衛署醫字第0990262180號函函知「仿單核准適應症外的使用(off-label use)原則，強調：醫師如經專業判斷，有必要處方核准適應症外使用藥品之前，應依該原則謹慎評估其效益及風險，並充分告知病人，取得其同意始得使用，以避免發生醫療爭議。

換言之，目前醫療機構或醫師對於藥品仿單標示外之使用(off -label use)，如屬於「仿單核准適應症外的使用」，不僅需符合衛生署醫事處所頒布之「仿單核准適應症外的使用(off -label use)」原則，據實告知病人、符合醫學原理及臨床藥理，並不得違反藥品使用當時已知的、具公信力的醫學文獻外，更應先取得受試驗者之書面同意，始符法制。

(二)法院對於醫師為藥品仿單標示外使用(off-label use)造成患者死亡或身體傷害時注意義務之認定標準？

近期最高法院法院實務，曾有醫師進行藥品仿單標示外使用(off-label use)造成患者死亡之案例(最高法院99年台上字第558號刑事判決)可供參考。

該案背景為：病患於民國89年7月間起因病接受台中縣某醫院心臟內科專科醫師定期診療，90年12月12日門診時主訴雙腳麻木已有數日，該名醫師乃懷疑患者有神經根病變，乃給予三環抗憂鬱藥物治療。嗣患者於91年1月9日回診，因疼痛症狀仍持續，該名醫師乃改以抗癲藥物Tegretol（即Caramazepine）治療，並一次給予二十八日份藥量，嗣於91年2月6日病患回診時，雖曾向該醫師主訴有發燒及畏寒三至四天，並有眼睛紅腫、乾咳及流鼻水等症狀時，然該名醫師卻未注意可能係Tegretol藥物引起之副作用，而繼續開立該藥物四週之份量。造成患者於91年2月11日因全身皮膚紅疹、口腔潰瘍併膿樣分泌物及眼睛紅腫有4日之久，加上持續發燒、畏寒、血尿及黃疸，而至該醫院急診室求診，隨後即住院治療。惟迄同年月16日對家屬發出病危通知，始將其轉診至台中榮民總醫院，嗣病情持續惡化，於同年月25日，因史蒂文強森症候群死亡。

檢察官係以抗癲藥物Tegretol（即Caramazepine）於民國90年以前曾有其他醫師多次使用該藥物後，導致史蒂文強森症候群（Stevens－Johnon syndorme），申請藥害救濟之案例，衛生署藥政處為此更曾於90年3月6日發函予各醫師團體，提醒此一藥物可能之嚴重危害，以及使用該藥物於非核准適應症將不予救濟之規定。該名醫師自應注意以該藥物治療患者，是否屬於核准之適應症及使用該藥物可能引起之嚴重危害，並應於使用前，將可能導致嚴重副作用及應注意事項充分向患者說明。然該醫師能注意而疏於注意，於未向患者說明前，即一次給予28日份藥量。嗣後，患者於回診時更已主訴有發燒及畏寒三至四天，並有眼睛紅腫、乾咳及流鼻水等症狀時，然該醫師卻仍未注意可能係Tegretol藥物引起之副作用，而繼續開立該藥物四週之份量，造成患者死亡，認有涉嫌刑法第276條第2 項業務過失致死之情，提起公訴。

該案一、二審法院，均係以不能證明被告(即該名醫師)有罪，諭知被告(即該醫師)無罪判決，然該案上訴至最高法院時，最高法院99年台上字第558號判決：原判決撤銷，發回台灣高等法院台中分院。該判決所持理由主要係以：「‧‧‧在九十一年當時，許多醫師曾使用Tegretol治療周邊神經病變之疼痛症狀，此即稱為藥物許可適應症以外之使用方式（off-labeluse），雖無法令規定禁止，但依一般醫療常規在使用藥物前需特別注意藥物使用的必要性，並應充分向病患說明使用藥物之好處與壞處，且在徵得病患之同意後才可使用。‧‧‧」。

該最高法院判決並於理由中明確說明本案撤銷原判決，發回二審之理由：「‧‧‧醫療過失，係指醫療人員違反客觀上必要之注意義務而言，原則上固以醫療當時臨床醫療實踐之醫療水準判斷是否違反注意義務。然就醫師之告知說明義務而言，醫師於執行處置或治療前，如就可能嚴重引發副作用之藥物，未注意使用該藥物之必要性，並將其利、弊得失及可能引致風險先行告知病患，使評估有無其他選擇之可能性，並因而致病患發生死亡之結果者，能否謂其已盡注意義務而無任何疏懈怠忽之責，非無研求之餘地。」

換言之，由上開最高法院裁判意旨觀之，醫師執行醫療業務之處置或治療前，應詳實就可能嚴重引發副作用之藥物及其利、弊得失與可能引致之風險先行告知病患，使評估有無其他選擇之可能性，否則仍可能涉及未盡注意義務而遭認定涉嫌過失之風險；尤以，本案被告醫師所為醫療處置使用之抗癲藥物Tegretol（即Caramazepine）於病患，係屬藥物仿單適應症以外之使用方式（off-label use），則依據行政院衛生署醫事處於民國91年所公告之「仿單核准適應症外的使用(off -label use)」原則，均明確規範醫師應盡之告知及其他注意義務(已如前述)。本案判決理由與行政院衛生署所揭示之原則，實可作為日後醫師為仿單適應症以外使用off-label use時之重要參考。

(三)藥品仿單標示外使用(off-label use)造成患者不良反應時，是否適用藥害救濟法？

醫師開立off-label use處方之法律責任，重點在於醫師是否有違反off-label use之用藥注意義務及說明義務。蓋，藥品使用於仿單標示外之使用本身即是一個既存的風險，縱令醫師開立off-label use處方符合醫學原理及臨床藥理，並已取得病患書面同意，仍無法保證病患完全免除藥物不良反應之風險。

是以，另一項值得探討的問題是，藥品仿單標示外使用(off-label use)一旦造成生命、身體損害或其他副作用時，是否屬藥害救濟法之適用範圍？ 依據藥害救濟法第1 條：「為使正當使用合法藥物而受害者，獲得及時救濟，特制定本法；本法未規定者，適用其他有關法律之規定。」同法第3條第3 項：「正當使用：指依醫藥專業人員之指示或藥物標示而為藥物之使用。」；第13條第8款：「有下列各款情事之一者，不得申請藥害救濟：八、未依藥物許可證所載之適應症或效能而為藥物之使用。」

我國法院曾有案例為病患因皮膚病經診斷為結節癢疹，醫師使用Methotrexate後，病患產生白血球過低之藥物不良反應，嗣後死亡之案例，該案病患家屬曾申請藥害救濟，然遭藥害救濟審議委員會審議不予救濟之案例，該案判決理由即明確載有：「‧‧‧藥害之結果應與使用藥物間有直接關係始得請求救濟，且申請藥害救濟除應符合藥害救濟法第四條所定因正當使用合法藥物所生藥害之積極要件外，尚需無同法第13條所列各款之消極要件，始得請領，而其中第1款為重申無醫師應為藥害之產生負其責任之要件，第8款為重申正常使用合法藥物之要件，明文將有醫師應為藥害之產生負其責任及未依主管機關核准之藥物許可證所載適應症或效能而為藥物之使用者，排除於適用範圍之外。」(台灣台北高等行政法院92年度訴字第623號)。

準此以觀，依目前法院實務見解之認定，藥害救濟法應僅針對正當使用合法藥物而受害者所為之救濟，而off-label use依法則非屬藥害救濟法。是以，衡諸目前法制以觀，縱令依據病患係依據醫師指示而為藥品仿單標示外使用(off-label use)造成藥物受害時，病患仍非得藥害救濟法申請救濟。

參、結論

綜上，觀諸臨床醫學，醫師於緊急狀況下為醫療救護時，常有面對藥物及醫療器材使用判斷的抉擇，面對仿單標示外之使用，如醫師本於病人的最佳利益和專業醫學判斷而為合理之使用，則更能符合社會大眾之最佳利益；是以，建立藥品仿單標示外使用(off-label use)之合法規範，使醫師在從事醫療行為時，本於其專業判斷對藥物作合理且合法之使用，更能符合病患最佳利益。否則，一旦造成醫師採取防衛性醫療，也許整個醫療沒有違法之問題，然病患卻無法獲得最佳利益之醫療照顧，實非全民之福。

(文/方雍仁律師)